恭喜！中科院1区Top！IF 19.9 的医学期刊《TRENDS PHARMACOL SCI》已成功发表！

图1 cGAS-STING通路感知病毒感染与激活天然免疫的机制。

感知阶段： 当细菌或病毒等病原体感染时，定位于细胞膜、细胞质和细胞核的cGAS识别来自多种途径的异常细胞内DNA：(i) 病原体基因组DNA；(ii) 病原体诱导线粒体损伤后释放的线粒体DNA（mtDNA）；(iii) 感染过程中核膜破裂产生的微核DNA；(iv) 病毒蛋白介导的核内着丝粒相关蛋白降解后异常扩增的着丝粒DNA。cGAS与DNA结合后，发生液-液相分离，催化ATP和GTP合成第二信使cGAMP。

转导与激活阶段： cGAMP与内质网驻留蛋白STING结合并激活之，触发STING寡聚化与构象改变。STING从内质网转运至高尔基体，并募集下游衔接蛋白，进而激活三条经典信号通路：(i) TBK1–IRF3通路；(ii) IKK–NF-κB通路；(iii) 自噬通路。

转录激活与免疫应答： STING–TBK1–IRF3信号通路激活触发IRF3二聚化与磷酸化，促使磷酸化IRF3入核，在I型干扰素反应中完全激活IFN-α并部分激活IFN-β。类似地，STING–IKK–NF-κB通路激活后，磷酸化的p50与p65亚基进入细胞核，完全促进促炎细胞因子的产生，并部分诱导IFN-β。

STING介导的自噬激活： STING作为质子通道促进质子泄漏，从而启动V-ATPase–ATG16L1依赖的LC3脂化过程。此外，STING通过其LC3互作区（LIR）募集WIPI2并直接与LC3互作，促进ATG5依赖的自噬诱导。

缩略词说明：ATG16L1，自噬相关16样蛋白1；cGAMP，环GMP-AMP；cGAS，cGAMP合成酶；CMV，巨细胞病毒；dsDNA，双链DNA；ER，内质网；HSV-1，1型单纯疱疹病毒；ICP0，感染细胞蛋白0；IE1，即刻早期蛋白1；IFN，干扰素；IKK，IκB激酶；IRF3，干扰素调节因子3；LC3，轻链3；LIR，LC3互作区；mtDNA，线粒体DNA；NF-κB，核因子κB；p，磷酸化；STING，干扰素基因刺激蛋白；TBK1，TANK结合激酶1；V-ATPase，液泡型ATP酶；H⁺，氢离子（质子）；WIPI2，WD重复结构域磷酸肌醇互作蛋白2。本图使用BioRender绘制。

图2 周围环境中的STING激活机制。

在病毒感染过程中，病原体常采用拮抗机制来灭活受感染细胞内的cGAS-STING通路。然而，宿主已演化出精密的应对策略，通过间接机制重新激活这一关键防御系统，从而抑制病毒复制。这些补偿性策略包括：(a) 通过间隙连接从具有完整cGAS-STING信号通路的邻近细胞进行cGAMP的细胞间转移；(b) 通过特定转运蛋白（VRAC、MRP1、SLC19A1和P2X7R）从具有免疫活性的相邻细胞运输cGAMP；(c) 将cGAMP包装入病毒颗粒，递送至通路受损的细胞；(d) 在共感染期间摄取细菌来源的cGAMP。这种多层次的识别系统使宿主能够对入侵病原体维持持续的免疫压力，确保cGAS-STING通路不会被病毒的逃逸策略完全中和。

缩略词说明：cGAMP：环GMP-AMP；cGAS：cGAMP合成酶；CDNs：环二核苷酸；c-di-GMP：环二鸟苷酸；c-di-AMP：环二腺苷酸；dsDNA：双链DNA；MRP1：多药耐药相关蛋白1；P2X7R：嘌呤能受体P2X7；SLC19A1：溶质载体家族19成员1；STING：干扰素基因刺激蛋白；VRACs：容积调节性阴离子通道；本图使用BioRender绘制。

图3 病毒靶向cGAS-STING通路关键步骤的机制。

cGAS-STING通路施加的强大选择压力，促使多种病毒演化出对抗性策略以破坏这一先天免疫防御。病毒已发展出复杂策略，包括：隔离感染期间释放的线粒体DNA以防止cGAS识别、直接降解通路组分（cGAS、cGAMP或STING）以阻断信号传导，以及破坏STING的转运或其与下游效应分子（TBK1、IKKβ和LC3）的组装，从而选择性抑制特定信号分支。靶向cGAS-STING级联反应不同节点的病毒蛋白呈现显著多样性，既反映了该通路复杂的抗病毒机制及其病毒特异性限制模式，也凸显了宿主防御与病原体逃逸之间错综复杂的进化军备竞赛。

缩略词说明：3CLpro：3C样蛋白酶；ASFV：非洲猪瘟病毒；CA16：柯萨奇病毒A16；cGAMP：环GMP-AMP；cGAS：cGAMP合成酶；DENV：登革病毒；DTMUV：鸭坦布苏病毒；EBV：EB病毒；EMCV：脑心肌炎病毒；ER：内质网；EV-A71：肠道病毒A71；FMDV：口蹄疫病毒；FP：融合肽；HA：血凝素糖蛋白；HBV：乙型肝炎病毒；HCMV：人巨细胞病毒；HCoV-NL63：人冠状病毒NL63；HPV：人乳头瘤病毒；HSV-1：1型单纯疱疹病毒；IAV：甲型流感病毒；ICP：感染细胞蛋白；IKK：IκB激酶；IRF3：干扰素调节因子3；JEV：日本脑炎病毒；KSHV：卡波西肉瘤相关疱疹病毒；LANA：潜伏相关核抗原；MCV：传染性软疣病毒；MPXV：猴痘病毒；mtDNA：线粒体DNA；MVA：改良型痘苗病毒安卡拉株；NF-κB：核因子κB；NS1：非结构蛋白1；ORF：开放阅读框；p：磷酸化；PEDV：猪流行性腹泻病毒；PLP2：蛋白脂质蛋白2；PoxS：痘病毒-施拉芬蛋白；

PRV：伪狂犬病病毒；SIV：猴免疫缺陷病毒；STING：干扰素基因刺激蛋白；

SVV：塞内卡病毒；TBK1：TANK结合激酶1；TGEV：传染性胃肠炎病毒；VACV：痘苗病毒；Vif：病毒感染性因子；VP：病毒蛋白；VZV：水痘-带状疱疹病毒；WNV：西尼罗病毒；ZIKA：寨卡病毒；本图使用BioRender绘制。