恭喜！最 .新中科院1区Top！IF 14.3的《Advanced Science》已成功发表！

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标题为：SMC4 Promotes Prostate Cancer Cell Proliferation and Metastasis via the Rheb/mTOR Pathway

摘要

 

染色体结构维持蛋白4（SMC4）是有丝分裂染色体的关键结构组分。现有证据虽表明SMC4与肿瘤发生存在潜在关联，但其在前列腺癌进展中的确切作用仍不明确。通过癌症基因组图谱（TCGA）数据库分析发现，SMC4的异常表达与转移进程具有显著预后相关性。

为探究SMC4功能，本研究采用CRISPR/Cas9系统在高转移性细胞克隆RM1-LM中敲除SMC4基因。结果显示：SMC4敲除可显著抑制体外细胞增殖与迁移能力；小鼠模型中，RM1-LM细胞较SMC4敲除细胞表现出更强的肺转移能力。

机制研究表明，SMC4敲除可抑制mTOR活化并下调Rheb表达。RNA-seq结果的KEGG富集分析揭示癌症信号通路与代谢通路显著富集。通过免疫沉淀-质谱联用技术（IP-MS）解析SMC4相互作用组，发现SMC4与Slc2a1基因编码的GLUT1存在相互作用。糖酵解速率检测表明，敲除SMC4可抑制细胞糖酵解速率及ATP生成。共免疫沉淀实验证实，SMC4通过与GLUT1相互作用，经由Rheb/mTOR通路促进前列腺癌细胞转移。

 

研究结果

 

图1 SMC4在人类前列腺癌中表达上调并与不良预后及转移相关

 

图2 SMC4在体外促进人类前列腺癌细胞增殖、迁移和侵袭

 

 

图3 通过CRISPR/Cas9系统敲除SMC4抑制高转移性前列腺癌细胞增殖及克隆形成

 

图4 SMC4敲除阻滞细胞周期进程并抑制细胞迁移侵袭，从而在体外抑制小鼠前列腺癌转移及进展

 

图5 SMC4敲除在体内抑制高转移性前列腺癌细胞转移及进展

 

图6 RM1-LM细胞与SMC4敲除细胞的转录组学分析

 

图7 SMC4与RM1细胞中GLUT1存在相互作用

 

图8 SMC4对糖酵解速率及线粒体呼吸的影响

 

讨论部分（片段）

综上所述，我们的研究结果揭示了SMC4过表达对前列腺癌细胞侵袭性增强的深远影响，特别是促进其向远端器官转移扩散的作用机制。研究发现敲低SMC4可抑制mTOR活性和Rheb表达，提示SMC4可能通过Rheb/mTOR信号通路调控前列腺癌细胞的生长转移。通过免疫共沉淀实验证实了SMC4与GLUT1的相互作用，为转移性前列腺癌的发病机制提供了新见解。靶向糖酵解过程可能发展成为抑制前列腺癌细胞增殖迁移的治疗策略。值得注意的是，SMC4表达水平升高与患者总生存期显著相关，这使其有望成为前列腺癌潜在的预后标志物。

致谢与评价

本研究获得以下基金资助：国家自然科学基金项目（批准号：81802949、82173336、81972766、81972420）、深圳市科技创新委员会项目（编号：ZDSYS20200810171403013、20220815153635001）、深圳市科技计划项目（JCYJ20210324104214040）以及医学研究创新项目（G030410001）。作者感谢LetPub（www.letpub.com）在文稿撰写过程中提供的语言协助服务。

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